胰島素給藥的最新發展

輝瑞公司首個吸入型胰島素Exubera 在2006年獲得美國上市批准的新聞一度被炒得沸沸揚揚。然而，Exubera 在第二年就下市，原因不僅在於安全性問題，還在於其在商業運作上的巨大失敗。

在由科羅拉多大學丹佛分校和丹佛兒童糖尿病基金會主辦的青少年糖尿病管理大會上，Jay S. Skyler博士對許多新型胰島素和新型給藥系統的最新進展進行了報告，其指出，Exubera 的失敗並未減緩使其他制藥公司開發其他途徑(鼻腔內、口腔、口服、腹腔以及甚至直腸)給藥的胰島素的步伐。

1.吸入型胰島素。 Afrezza是MannKind公司開發的含有富馬酰二酮呱嗪的試驗用吸入型胰島素，其可在10 min內達到血藥峰濃度，遠快於目前的速效胰島素。Afrezza吸入器僅有拇指大小，而Exubera吸入器則體積大且笨拙。

邁阿密大學內分泌、糖尿病與代謝科的前任主任兼醫學、兒科學和心理學教授Skyler博士說：“所有人都批評Exubera，說其是個失敗品。Exubera 的失敗可能在於銷售方面，給藥系統的設計缺陷及其缺乏優於現有胰島素的藥代動力學優勢是導致其銷售疲軟的原因。而Afrezza 則同時具有藥代動力學優勢和方便的給藥系統。”

目前，美國食品藥品管理局(FDA)正對Afrezza進行審查，以決定是否允許其上市。

2.腹腔內胰島素給藥。 在20世紀90年代中期，Skyler博士與同事研究發現，在通過腹腔內途徑給藥的情況下，51%的胰島素可被迅速吸收進入門脈迴圈，並直接到達肝臟。

兩項尚未發表的研究(見下文)顯示，重新設計的DiaPort經皮植入型腹腔門脈系統(由羅氏公司開發)可與外部胰島素泵連接。在近期開展的一項爲期6個月的研究中，接受標準胰島素泵治療和連續皮下胰島素輸注的患者體重平均增加1.5 kg，而接受DiaPort系統治療的患者體重未見變化。在另一項研究中，植入DiaPort 系統的患者的復發性重度低血糖發生率相較基線時降低了7倍，儘管這些患者的血紅蛋白A1c降低了近2%。

Skyler博士說：“隨著研究正往自動給藥系統的方向發展，我認爲腹腔途徑是我們需要認真考慮的給藥途徑。”

3.口服胰島素。 這些藥物的缺點是生物利用度低，通常不到1%。通過採用脂質體塗層、吸收促進劑或蛋白酶抑制劑以及用水凝膠或微球包裹口服胰島素等方法可有效避免藥物降解。

Emisphere Technologies公司的口服胰島素(Diabetes Care 2010;33:1288-90) 和Biocon公司的IN-105口服胰島素聚合物 (J. Diabetes Sci. Technol. 2009;3:568-84)均爲尚處於開發階段的能夠在短時間內迅速達到血藥峰濃度的口服胰島素。

相比之下，英國Diabetology公司正在開發的Capsulin的達峰濃度時間則要長得多(Diabetes Obes. Metab. 2010;12:82-7)。

Skyler博士說：“如果作爲速效胰島素的話，該藥沒有任何應用前景，但作爲口服基礎胰島素的話，它實際上是可以有所作爲的。”

ORMD 0801是以色列Oramed 制藥公司目前正在開發的一種口服胰島素緩釋膠囊。該藥主要通過腸道吸收，其在2型糖尿病患者中進行的II期研究已經完成。

4.新型基礎胰島素。 諾和諾德公司開發的超長效胰島素degludec 的半衰期超過24 h，在注射後至少96 h仍可在迴圈中檢測到。該藥的給藥方案可爲每日1次或每周3次，但Skyler博士懷疑許多患者可能難以依從後一種方案。胰島素degludec摒棄了標準單六聚體劑型，而採用了可溶多六聚體劑型，由此延長了藥物在皮下組織的吸收時間。BEGIN和BOOST這兩項關鍵III期研究將在共10,000多例患者中對胰島素degludec進行研究。這是有史以來規模最大的胰島素治療糖尿病臨床研究計劃。

禮來公司的賴脯胰島素魚精蛋白混懸液作爲基礎-餐時方案的一部分在1型糖尿病患者和經口服藥物治療後血糖控制不佳且未使用過胰島素的2型糖尿病患者中均獲得了良好的應用效果。該胰島素已在一些國家上市。

法國Flamel Technologies公司目前正在開發FT-105，該基礎胰島素含有與胰島素蛋白結合的維生素E-谷氨酸聚氨基酸聚合物。在皮下注射給藥情況下， FT-105可聚集成經過較長時間才會溶解的緻密微粒。

Altea Therapeutics公司的PassPort 是一種經皮胰島素給藥系統。使用時，將專利貼片貼於皮膚上，用附帶的按鈕按壓，以形成微孔，接著再將含胰島素的貼片貼於該部位上。研究顯示，該系統可長時間釋放基礎胰島素，並且血漿中的胰島素濃度與儲藥貼片中的胰島素濃度成比例。

Valeritas公司開發的胰島素裝置V-Go是一個不含電子部件的小型貼片樣胰島素泵。該一次性皮膚貼片的作用時間爲24 h，在這期間，基礎胰島素以穩定速率被釋放出來。作爲餐前給藥，患者每次可通過按壓小按鈕來釋放一些額外單位的胰島素。

此外，賽諾菲-安萬特公司開發的一種超長效胰島素類似物和禮來公司開發的一種新型基礎胰島素目前正處於I期研究階段。

5.新型速效餐時胰島素。 開發這類産品將有助於解決餐後高血糖難題。Becton Dickinson公司的賴脯胰島素皮內注射裝置即爲此類産品，其開發原理主要基於胰島素皮內給藥的吸收速度快于皮下給藥的事實。該裝置爲含有一組小型皮內針的皮膚貼片，每根皮內針的長度不長於美分硬幣上鑄刻的 “E Pluribus Unum”(意即“合衆爲一”)字樣中的字母E。

Jewel 納米泵是Debiotech SA公司正在開發的另一種皮內胰島素産品，其體積比指尖還要小得多，可安裝於一次性皮膚貼片上。該系統目前正處於FDA審查階段。

6.超速效胰島素。 這包括上述的Afrezza 和腹腔內給藥系統DiaPort。Biodel公司的VIAject也是超速效胰島素；該産品含有胰島素、乙二胺四乙酸和檸檬酸，在皮下注射後，其可形成能夠被快速吸收的單體。一項入選16例患者的交叉對照研究顯示，VIAject的達峰濃度時間爲34 min，而賴脯胰島素和常規人胰島素的達峰濃度時間分別爲63 min和139 min。

Skyler博士表示，這麽短的達峰濃度時間是否足以使該藥獲得商業上的成功，還需拭目以待。 VIAject 目前正處於III期研究階段。

Halozyme Therapeutics公司的胰島素-PH20技術整合了目前的餐時胰島素與重組人PH20透明質酸酶，從而明顯加快了胰島素的起效。

7.口腔胰島素。 Skyler博士說：“有關口腔途徑的爭論已持續了很多年。” 最近引起研究和商業關注的口腔給藥裝置是Generex Biotechnology公司的Oral-lyn胰島素噴霧劑 ，這是一種含常規人胰島素的霧化水溶液製劑。使用時，每向口腔內噴一下，就會有10個單位的胰島素以100mph的速度被釋放出來。Oral-lyn僅在厄瓜多爾上市，Skyler博士認爲批准上市的範圍還有待於擴大。

8.‘智慧’胰島素。 20世紀70年代，有關開發內置葡萄糖感測器的胰島素産品的理念首次被提出。 這種理念在於將胰島素聚合物結合物與多價葡萄糖結合分子進行結合。産品在與血液中的葡萄糖接觸後，葡萄糖就會將聚合物中的胰島素置換出來，胰島素隨後以游離形式進入迴圈。

Skyler博士說 ：“如果成功的話，它就是一種偉大的理念。但這仍需拭目以待。目前，該領域的研究正不斷取得進展。如果能夠看到這種胰島素産品上市，我會非常興奮，但我對此有所質疑。”

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