免疫特異性標靶療法

雖然本文之療法係用於類風濕性關節炎, 但一型糖尿病有許多類似特徵, 例如"遺傳與感染", "自體免疫反應"等, 也許可依此類推, 找出新的治療方向...
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類風濕性關節炎最新療法—免疫特異性標靶療法(immuno-Specific Target Therapy, 簡稱ISTAT)

在過敏風濕免疫科的門診中，除了過敏性疾病的患者很多之外，另一大宗就是自體免疫疾病，其中最常見的就屬類風濕性關節炎。類風濕性關節炎是一種慢性發炎性的關節疾病，在台灣的盛行率大概是1%，也就是說每100個人中，就有1個人罹患此病。病人以女性居多，大約是男性的3倍。這種病對於病人相當折磨，它的臨床症狀是雙側性關節發炎，一開始大都發生在手、腕、膝、足等四肢關節(嚴重時也會影響頸椎關節) ，產生熱、腫、痛及僵硬感。病程一久，就會造成關節的變形、嚴重的疼痛與肢體的失能，對病人的生活品質產生巨大的影響。尤其這種疾病好發於30-50歲的壯年期(約80%)，對於個人、家庭和社會造成經濟上的負擔。

類風濕性關節炎的病因還不是很清楚，目前的研究將它歸咎於遺傳與感染。它和個人的遺傳基因很有關係，有些流行病學的調查發現，直系親屬中若有人罹患類風濕性關節炎，則罹病的機率比一般人要高出4倍。尤其是HLA-DR這個基因，與類風濕性關節炎的產生有很高的相關性。也有研究發現一些病毒性感染，例如黴漿菌、EB病毒、巨細胞病毒、Parvovirus、德國麻疹病毒等，可能誘發自體免疫反應，進而發展成類風濕性關節炎。

雖然病因還不是很清楚，但是類風濕性關節炎的致病機轉，可以確定是一種自體免疫反應。主要的證據在於病人血清中可以發現到高濃度的自我抗體，也就是所謂的風濕因子(rheumatoid factor)。對於構成關節的二型膠原蛋白(Type II collagen)所產生的抗原特異性抗體(antigen-specific antibody)，就是最常見的風濕因子。在類風濕性關節炎的病人血清中，可以發現高濃度的抗二型膠原蛋白自體抗體，最早是由學者Wooley等人於1984年所發表的觀察結果。正常人血中並沒有這種抗體，因為正常的免疫系統可以認識關節的二型膠原蛋白，知道它是身體的一部份，不會產生抗體去攻擊它。但是類風濕性關節炎病人的免疫系統發生錯亂，誤以為二型膠原蛋白是外來的物質，而產生抗體加以攻擊，因此我們稱這種抗體為自我抗體(auto-antibody)。而早在1977年，Trentham等學者就發現，在小鼠中打入二型膠原的自體抗體，會使小鼠出現關節炎症狀。由此可知，二型膠原蛋白的自體抗體與類風濕性關節炎的致病機轉，是息息相關的。

目前我們對於類風濕性關節炎的傳統治療，就是減輕疼痛、降低發炎反應，使用止痛藥、NSAID或是類固醇。另一種藥物是免疫抑制劑，像是azathioprine,cyclosphamide或是DMARD(disease-modifying antirheumatic drug)。這些化學藥物能夠透過抑制免疫系統，減少對於關節的破壞。如果一旦造成關節變形，而影響功能，就必須進行外科手術。

我們可以發現這些治療方式，只能緩解症狀，並沒有真正治療疾病。同時它對免疫系統的抑制是全面性的，而沒有特異性，因此產生的副作用很多。最常見的副作用，就是免疫力下降，容易被微生物感染，或是造成內分泌混亂。因此醫界與學界也正在尋求更進步的治療方式，來滿足病患的需求。尤其是各種生物製劑紛紛被開發，包括細胞激素抑制劑、T細胞受體抑制劑等。然而這些生物製劑的使用經驗不多，其效果仍有待進一步評估。

而另一種免疫療法，則是口服耐受性療法，又稱為黏膜疫苗。它的原理是利用腸胃道黏膜反應的特性，腸胃道是消化系統，每天必須面對各式各樣的外來物質，包括食物或是微生物。免疫系統的第一要件，就是分辨敵有的能力，也就是打擊有害的物質，然而，更重要的是容忍無害的物質。大家可以想像，如果我們的免疫系統不能容忍任何外來的物質，包括食物的話，我們只要一吃東西，就會引起上吐下瀉的腸胃炎，那我們就會餓死了。因此這個機制，對人類的生存是很重要的，免疫學家把它稱為口服耐受性。也就是說，無害的物質經由口腔進入腸道黏膜，與身體的免疫系統接觸，免疫系統可以認識它是無害的，而容忍它，不加以攻擊。這個現象早在1911年就被發現了，免疫學家發現如果先餵食小鼠卵蛋白，在用卵蛋白誘發小鼠過敏，小鼠比較不會產生急性過敏反應(anaphylaxis)。然而，一直要到1970年代，我們對於T細胞免疫比較清楚之後，這個現象才被大量的研究。

口服耐受性的產生，主要是腸道黏膜的免疫系統接受到無害的物質後，會產生認識該物質的抗原特異性調節型T細胞(antigen-specific regulatory T cell) ，這種調節型T細胞，會分泌出TGF-β以及IL-10這類抑制性的細胞激素，這些激素會抑制Th1細胞的活化，使免疫系統不產生發炎性的免疫反應。例如當我們晚上吃下一客頂級牛排，當牛肉蛋白進入腸胃道中與黏膜的免疫系統接觸，抗原呈現細胞(antigen presenting cell)就會將牛肉蛋白呈現給免疫系統中認識牛肉蛋白的調節型T細胞，這種調節型T細胞就會被活化而分泌出TGF-β以及IL-10，這些抑制性的細胞激素就會抑制鄰近其他發炎性T細胞的活性，使它不去攻擊牛肉蛋白，而不會引起一連串的發炎反應。這樣你就可以享受一頓愉快的晚餐，而不會鬧肚子了。免疫學家稱這種具有特異性的免疫抑制反應為近鄰抑制 (by-stander suppression)。

由於腸道黏膜免疫系統的這種特性，許多學者都對口服耐受性產生極高的興趣。因為目前許多免疫性的疾病像是過敏、自體免疫(類風濕性關節炎、多發性硬化症、第一型糖尿病)等免疫系統過於亢進的疾病，醫界與學界都束手無策。如果能夠利用口服耐受性，將特定的抗原經由口服方式，刺激腸道黏膜的免疫系統，來調節亢進的免疫反應，就能夠徹底地治療這類疾病。這種想法是很符合科學邏輯的，在許多的動物實驗中也證明有它的效果，例如過敏性腦脊髓炎、糖尿病、重症肌無力，當然還有二型膠原蛋白所引起的類風濕性關節炎。這個動物實驗的機轉是餵食關節炎老鼠萃取自雞的二型膠原蛋白後，二型膠原蛋白在腸道黏膜中，透過抗原呈現細胞(antigen presenting cell)活化認識二型膠原蛋白的調節型T細胞。這些調節型T細胞會對它周圍的認識二型膠原蛋白的發炎型T細胞產生鄰近抑制，使認識二型膠原蛋白的發炎型T細胞不活化。所以當這些不活化的發炎型T細胞從腸道移動到淋巴組織中，並隨著血流，來到關節組織中也不會去攻擊關節中的二型膠原蛋白，關節自然就不會發炎。

不幸的是，同樣的方法在人體臨床試驗中所得到的效果，就不那麼明顯了。免疫學家檢討其中的原因，發現腸道中的菌叢環境決定了口服耐受性的效果。為什麼腸道菌叢對於口服耐受性的效果佔有決定性的地位呢?主要有兩個原因，第一個是腸道中的菌叢決定了腸道免疫系統的微環境(microenviroment)。這個道理很容易以理解，如果我們的腸道中充滿了壞菌，腸道免疫系統必須全力備戰，這時候腸道系統中就會充滿了磨刀霍霍發炎性T細胞，它們拼命的製造發炎的細胞激素，像是IL-1或是IL-6，有了這些堅強的戰力，我們才能免於壞菌的侵襲。相對的，在這種烽火連天的戰場上，擔任和平使者調節型T細胞，可就沒有出場的機會了，所以也就很難引起口服耐受性的免疫反應。另一個原因是，當腸道內因為壞菌太多，而導致慢性發炎，往往會影響正常的腸胃道消化吸收功能，這樣也會影響抗原的呈現，因為抗原必須被適當的消化分解，才能被抗原呈現細胞呈現給免疫系統，如此也會影響口服耐受性的效果。

因此免疫學家進一步改良口服耐受性療法，而將目前最新的關節炎免疫療法稱為免疫特異性標靶療法(immuno-specific target therapy)。這個方法徹底改善口服耐受性療法的缺點，大大的提升了治療風濕性關節炎的效果。這個療法的中心精神是利用益生菌來改善患者的腸道菌叢，因為益生菌是長期與人體共生的有益菌，所以人體的免疫系統能夠認識它，產生調節型T細胞，對它產生免疫寬容。因此如果腸道中的益生菌是優勢菌叢，它就能使腸道的免疫環境充滿抑制型的細胞激素(TGF-β及IL-10) ，製造出一個平和的免疫微環境。如果這時候再口服二型膠元蛋白就比較容易產生免疫耐受性，產生二型膠原蛋白特異性調節型T細胞，這些T細胞就會抑制二型膠原蛋白特異性發炎型T細胞的活化，使它不去攻擊關節的組織，關節的發炎就會緩解。

許多研究顯示Lactobacillus reuteri這種益生菌能夠刺激腸胃道免疫系統，產生最高量的IL-10。臨床上也發現它對於關節炎的病患有症狀緩解的效果，因此目前這株乳酸菌是進行免疫特異性標靶療法的首選。

2008年10月27日