糖尿病與免疫損傷

天津醫科大學總醫院內分泌科 邱明才 (07-9-20 1075)

2007年8月22日,在英國牛津大學糖尿病研究中心進行的學術交流活動中,天津醫科大學總醫院邱明才教授作了題爲“糖尿病與免疫損傷”的學術報告,得到了英國糖尿病前瞻性研究(UKPDS)小組副組長David Matthews教授的高度評價。

早期免疫抑制治療爲根治糖尿病帶來希望

我的研究興趣起始於一位患有牛皮癬的糖尿病患者。該患者爲28歲男性,患有嚴重的高血壓和腎病綜合征,因青光眼完全失明。給予甲基強的松龍40 mg/d治療1個月後,腎病綜合征有效緩解,青光眼所致的劇烈頭痛明顯減輕,牛皮癬也完全消失。由此,我想到皮膚的病變可能與腎臟之間存在密切聯繫,並在臨床工作中發現許多糖尿病患者脛前有黑色素沈著。小樣本流行病學調查表明,約24%的糖尿病患者有脛前皮膚黑斑。

我們對16例糖尿病患者進行了腎和皮膚黑斑活組織檢查。結果發現,兩種器官存在幾乎完全相同的免疫複合物沈積,如IgA、IgG、IgM、C3、C1q和 FRA,而腎臟的病理形態學改變卻千差萬別,只有部分患者符合糖尿病腎病的病理學特徵。這些患者的胰腺是否也存在相似或相同的損傷機制,我們對此一無所知。

基於上述發現,我們於6年前在臨床上開始應用胰島素強化治療的理念,同時給予患者小劑量環孢素A(25 mg,bid)。經過大約1年的治療,患者口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)中的血糖水平可恢復到正常水平,胰島素水平也有大幅提高,但高峰後移。目前我們隨訪治療初步取得成功的糖尿病患者多於10例,其中最長隨訪已超過5年,最短1年。因此,我們堅信,發病早期實施免疫抑制治療是根治糖尿病並預防衆多慢性並發症的有效措施。

防治併發症新發現

我們應用鏈脲佐菌素(STZ)誘導糖尿病大鼠多器官免疫損傷,發現糖尿病大鼠視網膜上有免疫球蛋白和補體的沈積,眼肌上也存在免疫複合物。於是,我們在臨床開始應用環孢素A治療糖尿病急性眼底出血,取得非常好的療效。今年美國糖尿病學會(ADA)的報告表明,球內注射糖皮質激素可有效改善糖尿病的眼底病變,與我們的學術思想如出一轍。

在血管研究方面,我們也有新發現,即糖尿病大鼠的主動脈壁和心肌同樣有免疫球蛋白和補體的沈積,應用環孢素A進行干預可有效阻止沈積,減輕免疫對血管壁內皮細胞和心肌細胞的損傷。病理學、免疫組化、電鏡的檢查結果都證實了這一點。此外,分子生物學研究表明,許多炎性因數,如腫瘤壞死因數α(TNFα)、核因數κB(NFκB)、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)的表達大幅度減弱,均提示免疫損傷在先,炎症過程在後。

結合臨床遇到的糖尿病足,我們認爲長期血管炎導致的血流減少是傷口難以癒合的重要原因之一。於是,我們嘗試在甲基強的松龍靜脈輸入的同時給予2周抗菌素治療。很多人擔心糖皮質激素的應用會使血糖升高,但幾例糖尿病足患者試用糖皮質激素治療後,高血糖不僅沒有加重,反而呈下降趨勢,最後空腹血糖竟達正常水平。1例嚴重的糖尿病足患者經過6個月治療(後3個月用強的松),足部傷口逐漸長出新的肉芽,皮膚從外周向中心生長,最後竟完全癒合,開創了應用甲基強的松龍治癒糖尿病足的先例。我們在對這例患者的三角肌進行活檢後發現,在治療的前3個月,患者肌肉細胞表面仍存在許多免疫複合物和補體。而後3個月甲基強的松龍的應用使免疫複合物沈&#31215 ;減少,胰島素敏感性增加是血糖大幅度下降的主要原因。其他糖尿病足患者三角肌活檢也顯示出相同的結果。

基於對血管病變的認識,1例患有頸部巨大癰的糖尿病患者在沒有輸血(患者血紅蛋白水平低於8 g/L)及蛋白的條件下,僅每日補充少量的醋酸潑尼松(5 mg,bid),傷口在10周內完全癒合,大有四兩撥千斤的療效。我們考慮,患者可能存在垂體炎或垂體血管的炎症,導致腎上腺皮質激素分泌不足,而這種並發症的源頭還是與免疫損傷有關。即使該患者24小時尿皮質醇高於正常,我們認爲這是機體在應激狀態下的一種必然反應,其下丘腦-垂體-腎上腺軸分泌的腎上腺皮質激素依然不足。在補充了小劑量糖皮質激素後,患者在出院時傷口癒合,貧血得到完全糾正,血清白蛋白水平也恢復了正常。

責任編輯 王斕

http://www.cmt.com.cn/article/070920/a070920c0801.htm