前言
第一型糖尿病，即胰島素依賴型糖尿病（insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM），是兒童和青年期最常見的內分泌暨新陳代謝疾病之一 。其在台北地區的發生率約為 1.5/100,000人/年 ，估計一個個體至30歲止發生第一型糖尿病的機會約為0.045%，本院資料顯示第一型糖尿病病友有一等親屬罹病的比率為1.4%，可知第一型糖尿病的病 因跟遺傳和環境有關。目前的研究顯示第一型糖尿病發生的原因，是遺傳上具易感受性體質（susceptibility）的個體受到某些仍未確知的環境因素 所激發，再經由自體免疫機轉破壞胰腺內的細胞，然後才導致糖尿病。若能確知什麼是易感受性體質，就可由追蹤發病的過程找出環境裏的誘發因子。如此不但能早 期偵知疾病的發生，甚至能研發預防的方法。 遺傳
由表1可知第一型糖尿病病友的親屬罹病的機率比一般正常人高，但是隨親屬間血緣密切程度而異。同卵雙胞由於遺傳體質一樣，所以機率最高。在美國，非洲裔 美人之發生率也只是白人的1/2 至 2/3 ，可知發生率也因種族而異。國人在這方面還沒有完整的報告，估計國人正常人之絕對危險率約為白人的1/10。 | 表1 罹患第一型糖尿病之絕對危險率（absolute risk） | 個體 | 絕對危險率 (%) | 正常人 | 0.4 | 病童的父母 | 3 | 罹病父親的子女 | 8 | 罹病母親的子女 | 3 | 兄弟姊妹 (非同卵雙胞) | 5 | 同卵雙胞 | 30-50 | | 外國報告，採自參考文獻 。 | 為何要做遺傳研究
如高血壓、心臟病和第二型糖尿病一樣，第一型糖尿病是屬複合型疾患（complex disorder）。這些疾病的病因是多因性（multifactorial），發病與否，由基因所調控，再經由大部分仍未確知的環境因子所影響，最後促 成疾病的發生。目前所知的可能環境因子包括飲食、化學物質和感染。由於第一型糖尿病確診時，誘發本病的環境因子早已不明顯或甚至不存在，因此不易研究。故 由定位易感受性基因來著手，反而較容易。
目前有利於本病遺傳研究的條件為：
1. 第一型糖尿病雖然少見，但結合國內幾個大醫院，就有足夠的人數（數百位），可用來找
出與此病有關的易感受性和保護性基因。
2. 確診時，病友的父母通常健在，父母的基因型可提供寶貴的資訊。
3. 本病相當容易診斷。
4. 本病的病因仍是多元性，若能依基因來分類，則在預防和治療上較具特異性，而較有效 。
5. 目前己知至少有三基因部位與本病有密切相關 。
6. 新開發的遺傳統計方法增進定位基因的效率。 目前的研究成果
分子遺傳學的進步使我們逐漸明瞭人體對第一型糖尿病易感受性的遺傳機轉。在1973年，首先發現人類白血球抗原（human leukocyte antigen, HLA）與第一型糖尿病間的關聯性。HLA-B15被證實與必須注射胰島素的糖尿病（胰島素依賴型糖尿病）有關，後續的研究又發現其他有關的抗原，且證實 這些抗原與不必注射胰島素的糖尿病（非胰島素依賴型糖尿病）無關，因為這些發現，糖尿病才劃分為第一型和第二型，而促進了糖尿病研究和治療上的進步。後來 發現人類白血球抗原部位的基因HLA-DR3 和 DR4 與第一型糖尿病的關聯性更密切，最後證實與HLA-DQ 基因更為有關，其中以 DQA1*0301-DQB1*0302和 DQA1*0501-DQB1*0201最具易感受性。由表2可知兄弟姊妹間若人類白血球抗原基因型與病友相同，則罹病的機率將大大增加，尤其又同時具有 DR3/DR4時，可增至20-25%。
然而同卵雙胞間的罹病一致性只到30-50%，最長的追蹤雖可達 70%，但未到100%。意指他們所遺傳的這些基因不直接致病，而只是增加一個個體對該病的感受性而已，故我們稱這些基因為易感受性基因 （susceptibility gene）。研究顯示這些易感受性基因中有一個扮演主要角色，而其餘基因和環境因子協同來促成疾病的發生。目前已知的易感受性基因之部位（loci）有 10-20處，表3為研究較多的部位。在 HLA 部位的IDDM1即扮演主要角色的基因。關聯性研究證明IDDM1決定 40-50% 遺傳本病之危險率。其餘研究較完善的部位有IDDM2 和 IDDM12 。 | 表2 罹患第一型糖尿病之絕對危險率（absolute risk） | | 個體 | 絕對危險率 (% ) | | 正常人 | 0.4 | | 兄弟姊妹 (非同卵雙胞) | 5 | | 兄弟姊妹：HLA 完全不同 | 1-2 | | 兄弟姊妹：HLA 一單型相同 | 4.5 | | 兄弟姊妹：HLA 相同 | 13 | | 兄弟姊妹：DR3/DR4 HLA 相同 | 20-25 | | 同卵雙胞 | 30-50 | | 同卵雙胞：最長期追蹤 | 70 | | HLA：人類白血球抗原（human leukocyte antigen） | | 單型：haplotype | | 外國報告，採自參考文獻 . | | 表3. 目前已知第一型糖尿病之易感受性基因 | | 部位名 | 標識 | 染色體位置 | 參考文獻 | | IDDM1 | DQB1, DRB1, HLA, TNFA | 6p21 | 18, 20-23 | | IDDM2 | VNTR/Ins | 11p15.5 | 4 | | IDDM3 | D15S107 | 15q26 | 4 | | IDDM4 | FGF3, D11S1337 | 11q13 | 4 | | IDDM5 | D6S476-ESR-D6S448 | 6q25 | 4 | | IDDM6 | D18S64 | 18q21 | 4, 24 | | IDDM7 | HOX8, D2S152 | 2q31 | 4, 25, 26 | | IDDM8 | D6S281 | 6q27 | 4 | | IDDM9 | D3S1303 | 3q21-q25 | 24 | | IDDM10 | D10S193 | 10p11-q11 | 4, 24, 27, 28 | | IDDM11 | D14S67 | 14q24.3-q31 | 4 | | IDDM12 | CTLA4/CD28 | 2q33 | 4, 8, 26 | | IDDM13 | IGFBP-2,-5 | 2q34, 2q3-5 | 4, 26, 29 | | IDDM15 |
| 6q | 4 | 展望
對第一型糖尿病遺傳研究結果將有助於發現易罹病的個體。能偵出易罹病的個體，將有下列好處：(1)改善我們對第一型糖尿病的預測能力，(2)提供對第一 型糖尿病大量篩檢的新了解，(3)顯現導致細胞自體免疫性破壞的免疫與非免疫機轉，(4)採用特異療法以阻斷疾病的進行，(5)擬定預防政策，防患疾病於 未然，這是大家努力的最終目標 。
備註：參考資料因篇幅有限不一一列舉，若有需要請與本會聯絡。
【中華民國90年3月出刊 2001 Vol.1】 |
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