| 風濕性關節炎、紅斑性狼瘡的患者，在發病前數年，體內便出現了針對自身組織的抗體。偵測這些抗體，將能提醒病患及早採取預防措施。 |
| 撰文╱諾特金斯（Abner Louis Notkins） 翻譯／涂可欣 |
某 天，有位中年婦女（姑且稱她為「安妮」）給自己嚇壞了，她的右手突然無法握筆，幾週後右腳也開始不聽使喚；接下來數個月，狀況越來越糟，於是她去看了神經 科醫師，結果發現她罹患了多發性硬化症，這是一種自體免疫疾病，可能會導致殘障。在正常狀況下，免疫系統會對入侵的細菌和病毒採取行動，派遣出能辨識它們 的抗體、各式免疫分子以及白血球，將入侵者殲滅。然而在自體免疫疾病的情況中，免疫系統卻會攻擊自身的組織。在安妮的狀況中，她身體的防衛系統攻擊她的神 經，因而損害了行動能力。
每個自體免疫疾病的故事都是悲傷的，而所帶來的整體衝擊則令人震 驚。目前已鑑定出的自體免疫疾病超過40種，其中包括了常見的第一型糖尿病（胰島素依賴型）、風濕性關節炎和乳糜瀉（幼兒脂肪吸收不良症），加總成為第三 大疾病和死亡原因，僅次於心臟病和癌症，影響了美國5~8%的人口，並且每年耗費數百億美元的醫療費用。
不 過最近的一些發現為這種黯淡的狀況照進了一道曙光。過去10年來，有越來越多研究顯示，在自體免疫破壞組織、導致病人表現出症狀的幾年、甚至幾十年前，身 體早已開始製造會攻擊自身的特定抗體，也就是自體抗體。這項重要發現，正改變醫生和研究人員判斷自體免疫疾病的方式，也改變了對疾病發展所需時間的看法。 這表示未來的醫生或許可以篩檢健康者的血液，看看是否含有特定的自體抗體，以預知數年後此人罹患某種疾病的可能性。有了這項預測方法，病患可提早開始以藥 物或其他方法來對抗疾病，從而預防或延緩症狀的出現。
這些預防方法可能並不容易找到，而且不 同疾病極有可能需要不同的預防措施，因為某些疾病（像肌無力症）的演進與自體抗體有關，因此阻斷特定抗體的活性即有療效；然而在其他自體免疫疾病中，自體 抗體可能只是警鈴而非火苗，僅宣告有其他免疫系統成員（例如T淋巴球和巨噬細胞）正在造反作亂，這時預防療法就應該針對逾矩的細胞。
預防醫學和保健的進展需要時間和努力。現在雖已發現了許多自體抗體，但是它們在預測疾病時能有多準確，目前僅有少許具規模的試驗。如果能開發出便宜而快速的方法來偵測自體抗體，或許它們未來就能如同監控膽固醇一樣，成為身體檢查的標準項目之一。
從糖尿病窺見自體抗體
熟 悉遺傳學發展的人可能會覺得訝異，在不久的將來，醫生可以從一個人的基因看出他是否有罹患各種疾病的風險，為什麼研究人員還會想要發展預示性自體抗體檢驗 呢？答案在於大部份慢性疾病的成因，往往是環境因子和多種基因（其中每個基因對疾病都有些微影響）複雜交互作用的結果，因此即使篩檢到高風險的基因，也無 法確定這個人是否真的會出現某種自體免疫疾病；相對的，偵測出特定自體抗體卻直接顯示了疾病正在成形。未來我們仍可利用遺傳檢驗來找出需要接受早期自體抗 體篩檢的高危險群。
自體抗體可當成線索、預測疾病形成，最早來自於第一型糖尿病的研究。這種 糖尿病通常發生在兒童或青少年時期，病因是免疫系統侵襲胰臟中專門製造胰島素的β細胞。胰島素是一種激素，能讓細胞吸收血液中的葡萄糖，再將它們轉換為能 量。身體缺乏胰島素，細胞就會挨餓，血糖濃度升高，最後可能導致失明、腎衰竭與各種併發症。
40 年前當科學家尚未確認第一型糖尿病是一種自體免疫疾病時，沒有人知道造成β細胞死亡的原因是什麼。但在1970年代，比利時布魯塞爾自由大學的葛波特斯 （Willy Gepts）在檢查死於糖尿病兒童的胰臟時，發現β細胞所在的蘭氏小島有淋巴球細胞侵入，這是自體免疫活動的跡象。沒多久，英國倫敦密德瑟斯醫學院的波塔 佐（Franco Bottazzo）證明，第一型糖尿病患者的血液會對蘭氏小島起反應，非糖尿病患者的血液則不會，顯示在病患的血液中含有會攻擊自己β細胞的自體抗體。這 項發現讓科學家開始找尋β細胞上自體抗體所辨認的抗原，希望在發現自體抗原後能有助於釐清糖尿病的起因。
經 過20年的深入研究後，研究人員發現剛診斷出患有第一型糖尿病的病人，血液中有三種主要的自體抗原：胰島素本身、麩胺酸脫羧（GAD）和稱為胰島抗原-2 （IA-2）的蛋白質。胰島抗原-2由我在美國國家衛生研究院的團隊所發現，它是β細胞內運送胰島素的小型囊狀構造的組成之一。雖然專家們並不確定自體抗 體與這些抗原分子結合後，是否會殺死β細胞，但他們知道以高度靈敏的方法檢驗第一型糖尿病患者，其中有70~90%體內含有一種或多種自體抗體。現在實驗 室常利用這些檢驗法來診斷第一型糖尿病，以與第二型糖尿病區別，後者通常發生於肥胖的成年人，而與自體免疫無關（出乎意料之外的是，透過這項檢驗法，研究 人員發現診斷出罹患第二型糖尿病的患者中，有大約5%的人體內也含有自體抗體，這些病人可能是分類錯誤，或同時罹患了第一型和第二型糖尿病）。
當 研究人員發現這三種自體抗體遠在糖尿病症狀出現前就已存在之後，對它們更感興趣了，許多實驗室的研究人員抽取了數千名健康學童的血液樣本，進行為期10年 的健康追蹤。一但有孩童出現第一型糖尿病症狀，研究人員便會取出儲存的樣本，檢驗其中是否含有自體抗體。後來罹患糖尿病的孩童中，絕大部份在出現可辨識症 狀的10年前，血液內就已含有至少一種與糖尿病相關的自體抗體。
在這項研究之前，有些專家以 為第一型糖尿病是突然（或許在幾週內）形成的，而這份新數據則證實在大部份病例中，免疫系統已經悄悄偷襲胰臟許多年，直到有一天太多β細胞死去，胰臟無法 製造出足夠的胰島素供應身體所需，此時糖尿病的標準初期症狀才會開始出現，像是經常感到飢餓、口渴和頻尿。
更 重要的是，這些研究同時還提出了一個可能的預測方法：將來醫生能檢驗孩童血液中是否含有這些抗體，進而預測孩童是否有罹患第一型糖尿病的風險。臨床研究人 員發現，帶有一種自體抗體的人，在五年內會出現症狀的機率是10%；帶有兩種自體抗體的人，發病機率增加至50%；帶有三種自體抗體的人，危險性跳升至 60~80%。
預測人們罹患第一型糖尿病的可能性，在那些試圖了解和防範此疾病的醫學研究人 員間，引起了強烈的迴響。舉例來說，在發現預示性自體抗體之前，研究人員無從進行新預防方法的臨床試驗，因為第一型糖尿病並不普遍，大約每400人中有一 人，這樣的機率表示得要有超過四萬名受試者參與試驗，才能夠評估其中100名最後會發病者的預防效果。
現 在科學家則可篩選那些血液中已含有兩種或更多種糖尿病自體抗體的人，如果這些人完全沒有接受治療，至少會有一半在五年內發病。在能夠大幅減少參與臨床試驗 所需的人數之後，預防方法的實驗第一次看來可行。在一項試驗中，醫生篩檢出數千名糖尿病高危險性群，然後測試注射胰島素是否能防止疾病。遺憾的是，這種治 療法並不成功，研究人員只得繼續找尋其他可能的有效預防方法。
在發現自體抗體經常是第一型糖 尿病的預兆後，科學家開始檢查其他自體免疫疾病是否也有相同的現象，尤其是風濕性關節炎。這種疾病非常普遍，影響了全世界1%的人口，受風濕性關節炎所苦 的人，免疫系統會攻擊並破壞關節中做為墊襯的結締組織，造成關節腫脹、長期疼痛，最後失去行動能力。
預測其他自體免疫疾病
免 疫學家最近發現風濕性關節炎的病患中，有30~70%體內含有一種自體抗體，這種抗體會黏附在瓜胺酸（一種由精胺酸轉變成的胺基酸）上，而有些蛋白質中有 這種胺基酸。研究顯示，這種自體抗體也是在症狀出現前就存在於病患的血液中，有時超過10年。再者，體內有這種自體抗體的人，發展出疾病的可能性是一般人 的15倍。
發現針對瓜胺酸的抗體可做為預示指標，格外令人振奮，因為和第一型糖尿病不同，醫 生已有藥物可防止或減緩關節炎的發生。風濕科醫生知道，若能積極快速使用特定藥物來治療新診斷出的病患，將可延緩、有時還能完全終止關節的耗損。因此我們 可以合理的推測，如果能更早開始治療，將能預防疾病生成。現在醫生希望能篩檢一般大眾，或有風濕性關節炎家族史的人，然後在自體免疫對他們的組織造成無法 修復的損害之前，提早治療那些體內已有抗瓜胺酸抗體的人。不過在這一步之前，我們需要先進行臨床試驗，以證實這些自體抗體能準確預測關節炎的出現；我們另 外還需發展一套價格合理的檢驗法，建立標準，和決定接受檢驗的對象、時機和頻率。
至於其他自 體免疫疾病，偵測出預示性自體抗體將能提醒病患避開環境中誘發自體免疫因子，其中最好的例子就是乳糜瀉。小麥、黑麥和大麥中的麥麩蛋白質會刺激乳糜瀉患者 的免疫系統攻擊小腸內襯，使得小腸無法有效吸收食物養份，而導致腹瀉、體重減輕和營養不良。患者的飲食中應避免麥麩，終生少吃麵包、麵條和穀類食品。
研 究人員在追蹤乳糜瀉的成因時發現，許多患者體內會製造針對轉麩胺醯胺（transglutaminase，一種會修飾新合成蛋白質的酵素）的自體抗體，而 這些抗體在症狀表現的七年前就已經出現，顯示高危險群的人若避開含麥麩的飲食，或許就可免於疾病，不過這個想法尚未經過驗證。
自體抗體的更多應用
免疫學家也正開發自體抗體做為早期警訊以外的用途。舉例來說，有些自體抗體可幫助醫生評估疾病的演進速度或推算嚴重程度。
罹 患多發性硬化症的病患首次發病時，症狀通常都相當輕微，接著症狀會消失一陣子，有些人的病症會平復很長一段時間，復發時也不太嚴重；有些人症狀則會越來越 頻繁或嚴重；還有些人之後再也不復發。醫生希望能區別出那些後來症狀會最嚴重的人，然後給予他們合適的建議。2003年，100多名新診斷出多發性硬化症 患者參與的一項研究結果發現，如果患者體內製造的抗體，會攻擊兩種神經細胞外層絕緣的髓鞘蛋白質，那麼在初次症狀平息後，再度復發的機會是沒有自體抗體病 患的四倍；此外，有自體抗體者也較快復發。這些結果顯示檢驗自體抗體將可做為預測多發性硬化症是否會復發、復發速度的依據，不過我們還需要深入研究，才能 將檢驗結果實際應用於預測，並利用它來引導治療方向。
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