細胞研究 再生夢想邁大步
中國科學院已從成年老鼠身上抽取皮膚細胞，進行基因改造後製成「人造萬能細胞」。它預示將來只要使用人體的皮膚細胞，就可以創造出器官移植所需的任何組織和器官…。
「自然」雜誌7月22日發表一篇中國科學院的研究報告，稱已從成年老鼠身上抽取皮膚細胞，進行基因改造（reprogrammed）後製成「人造萬能細胞」（iPS）。「後者可生長成一隻健康的小老鼠。」他們用這個方法「創造」出27隻小老鼠，這些老鼠經過自然交配，已繁衍出自己的後代。稍後，「幹細胞」雜誌也在網上刊登一篇由中國國家生物科學研究所做出的類似研究結果。
這個消息在美國幹細胞研究學者中引起震驚。兩年前，日本科學家用人類皮膚細胞成功製造出具有分化潛能的細胞，將其命名為「人造萬能細胞」。但是，這個萬能細胞是否具有幹細胞的功能，仍然沒有證據。「現在，中國科學家使它成功通過測試。」一些研究者認為，中國這項科研成果，預示將來只要使用人體的皮膚細胞，就可以創造出器官移植所需的任何組織和器官。一些現今不能醫治的疾病，如截癱、糖尿病以及關節炎，以及需器官移植者，都可用這個方法獲得治癒。
人體是由胚胎幹細胞（embryonic stem cells）生長發育而來，故這最初的幹細胞又稱為全能細胞。1998年，威斯康辛大學教授湯姆森（James Thomson）分離出人類胚胎幹細胞，給幹細胞的研究打開一扇大門。但在2001年10月，前總統布希下令禁止聯邦基金資助人類幹細胞研究。從此，研究者們另尋出路。有的人去歐洲和亞洲繼續從事原來的研究，有的則改為研究較少引起爭議的成年幹細胞（adult stem cells）。後者是前者進一步分化的產物。
歐巴馬總統上台不到50天，即在3月9日就簽署第13505號行政命令，即「排除人類幹細胞科學研究的障礙」。國家衛生總署（NIH）也在新的政策下制定「人類幹細胞研究指引」，新的指引已於7月7日生效。在這個新政策下，美國食品與藥物管理局批准十多項幹細胞研究進入臨床試驗，如脊髓損傷、關節炎等。一些研究人員稱，糖尿病的幹細胞臨床試驗也會很快批准。
紐約哥倫比亞大學組織工程和再生醫學實驗室主任毛劍教授在接受採訪時透露，他的團隊關於關節炎的臨床試驗已經獲得美國食品與藥物管理局的批准，即用幹細胞創造再生關節。「幾個月前，這個項目已經在兔子身上實驗成功。」具體做法是，把兔子的關節切掉，用電子斷層掃描（CT）畫出關節缺損的空間，然後用幹細胞在這個空間長成一個關節，並移植到兔子關節上去。「第一周，兔子不能走路，但三周後兔子就能夠走動，現在已經行走自如。」目前，美國有7800萬關節炎患者，每年300多萬人看病，醫療花費要幾十億元。這個病就是關節的軟骨壞死。現在，人們使用的替代關節是鋼關節，壽命是10年至15年。「幹細胞關節可以解決問題。」
他說，哥大的幹細胞研究從成年幹細胞入手，並獲得州政府基金，故受布希禁令的影響不大。「我們從牙髓中成功分離出成年幹細胞，並誘導出胰島素細胞、神經細胞、肌肉細胞、脂肪細胞等具有特殊功能的細胞。」他估計，再過三、五年，這些科研成果就可以應用於臨床。「到那時，許多疾病可以治癒，糖尿病人就不要每天打針了。」
這個新指引對美國的幹細胞研究起到巨大的推動作用。擔任許多國家幹細胞研究項目評審的他指出，在前總統布希當政八年，美國的幹細胞研究受到影響，而且其他國家則增加投資，加快研究，取得許多成果。但是，由於美國科研人員眾多以及州政府、私人機構提供資助，美國在幹細胞研究方面仍然處於世界領先地位。
■成年幹細胞優點多
現為國家衛生總署顧問的毛劍說，哥倫比亞大學一直進行成年幹細胞研究。實驗證明，成年幹細胞比胚胎幹細胞具有三個優勢：成年幹細胞可以避免醫學倫理上的糾紛；治病效果不亞於胚胎幹細胞；可以避免胚胎幹細胞變成癌細胞的風險。成年幹細胞和胚胎幹細胞還有一個不同之處是，「胚胎幹細胞是用其他人的細胞，而成年幹細胞是病人自己的細胞。」他認為，從治療上來說，成年幹細胞要好一些。
細胞的發展分為三個階段。它們分別是胚胎幹細胞、成年幹細胞以及組織和器官細胞。他說，人體有200多種細胞，而胚胎幹細胞可以轉化成任何一種細胞。不過，成年幹細胞也有某些替代作用。例如，如果發生骨折，這些成年幹細胞就可以轉化成骨細胞，幫助骨折處癒合。
美國患糖尿病的人相當普遍。治療方法就是注射胰島素。他的團隊的一個項目就是從人類的牙髓中提取幹細胞，在大鼠和兔子身上做實驗。「現在，這些幹細胞最後變成胰島細胞，產生出胰島素來。」
有的女性為了避免患上乳腺癌，就提前切除乳腺。為了再造乳房，醫師們就從身體的其他部位抽脂。如果幹細胞能夠轉化成脂肪細胞，這些婦女就不用從其他部位取脂了。其團隊的項目之一是幹細胞轉化成脂肪細胞。另外，其他的項目還有幹細胞轉化成心肌細胞和肌肉細胞。「現在，這些實驗正在進行。」
■胰島素可先突破
哥倫比亞大學從事胰島素幹細胞研究的陳默博士說，他的工作就是用從眾多牙髓細胞中找出幹細胞。他說，牙髓裡有很多幹細胞，有的可以分化成肌肉細胞，有的可以變為胰島細胞。「我用螢光標記的方法來尋找胰島細胞。」
他說，他的幹細胞來源於兒童脫落的乳牙和青少年第三磨牙（智齒）的牙骨髓。他們的幹細胞實驗室設在哥大牙醫學院，對幹細胞研究幫助很大。如果醫師獲得病人牙齒，就會給他們打電話，讓他們去取。「一個牙髓內有幾十萬個細胞，幹細胞總有幾百個。」
現在的問題是，辨認出能變成胰島細胞的幹細胞的效率太低。「我們每天都要在顯微鏡下尋找胰島細胞，但是有時不一定能找得到。這就像沙裡淘金子。」他希望找到更多胰島細胞，然後分析出它們的特性。「從細胞表面的螢光反應中找出高表達的幹細胞特徵，然後做出圖譜，使得將來的辨別更容易。」
他說，這個胰島細胞項目做得很有成效，「胰島細胞已經產生胰島素」。不久前，哥倫比亞大學在全校挑選成功的科研項目，準備在10月的全國科研會議上宣讀。「全校一共挑選兩個項目，我們的胰島細胞項目被選上。」
他透露，現在科學家對什麼導致幹細胞分化並不清楚，估計再要50年才能完全瞭解。但是，臨床上病人那麼多，沒有治療的辦法。他說，實際上，有的幹細胞研究成果現在就可以應用於臨床，並不需要完全瞭解機理，因為病人不能等。「幹細胞產生的人工骨頭現在就可以應用。」國家衛生總署發布新的指引，也是促使幹細胞研究轉到臨床，與研究作用機理同時進行。
■臍帶血研究標的
紐約血庫細胞治療開發研究部日裔主任高橋恒夫表示，紐約血庫存儲五萬多份嬰兒的臍帶血，是世界上最大的血庫。臍帶血中含有骨髓幹細胞。他的部門利用臍帶血眾多的優勢，從這些臍帶血中尋找幹細胞，研究其臨床用途。
他說，紐約血庫20年前沒有儲存臍帶血。在那時，法國巴黎的骨髓移植領先世界。1988年，美國一名六歲的女孩患上白血病，母親帶她 前來紐約移植骨髓。但是，紐約血庫沒有配對的骨髓，也沒有儲存臍帶血。
為了治療女兒，母親再次懷孕後攜女共同前往巴黎。在巴黎，母親生下妹妹後，醫師用妹妹的臍帶血治療姐姐的白血病。從那時開始，紐約血庫決心改變這種落後狀態，向國家衛生總署申請經費，籌建臍帶血庫，「那時的想法是，姐姐可以不再用妹妹的臍帶血，而是從血庫中找到其他人的臍帶血。」
他說，1993年，紐約血庫開始保存臍帶血。「紐約血庫向全世界提供一萬多分臍帶血。」紐約血庫是一個公共血庫，捐獻臍帶血者都是自願登記。「紐約血庫的存儲技術世界領先。」每份臍帶血量在80毫升至100毫升之間，保存在負196攝氏度的低溫下。
他說，臍帶血中含有骨髓幹細胞。這些幹細胞具有可塑性，可變成骨頭、軟骨、脂肪等其他細胞。因此，這些幹細胞可以治療血液病，也可以治療其他疾病。他說﹕「我們利用血庫中許多幹細胞，研究臨床用途。」
一年多前從日本來紐約血庫從事幹細胞研究的華裔博士張曉紅說，京都大學的研究人員發現，他們研究出來的幹細胞有癌症遺傳物質，因此在考慮如何轉化。幹細胞的臨床用途還要考慮其安全性的問題。「我們是廢物利用。這是安全性的問題，不是倫理的問題。」
■親人罹病成動力
哈佛幹細胞研究所（HSCI）是美國幹細胞研究的重鎮。今年2月9日一期的「時代」周刊報導，該研究所共同主任梅爾頓（Douglas Melton）即使在布希政府限制幹細胞研究的「黑暗時代」裡，仍然堅持這項研究，原因之一是他的一兒一女都在很早的時候患上糖尿病。
17年前，梅爾頓的六個月大的兒子出現感冒症狀，多項臨床化驗沒有查出病因。最後，護士給他化驗小便後，發現孩子血液中含有糖分。因此，這個嬰兒被診斷為一型糖尿病。目前，糖尿病沒有根治辦法，因為他們的胰腺不能分泌足量的胰島素，從而有效控制血液中的糖分。
這個診斷不僅改變孩子的生活，而且也改變其父母和姐姐的生活。從此，其母親在夜間每隔幾個小時就要起來給孩子測量血糖含量。「如果血糖濃度低，就要餵糖水。如果血糖太高，就要注射胰島素。」梅爾頓感到，「不能這樣坐以待斃，必須做點事情」。
從此，他就開始尋找能夠產生胰島素的幹細胞。他的妻子說：「他每天都抱著關於胰腺的教科書回家，想著怎樣用幹細胞製造出能夠產生胰島素的細胞。」俗話說，禍不單行。他的女兒的身體也出現狀況。在布希宣布限制幹細胞研究的兩個月後，他的14歲的女兒也被診斷患上一型糖尿病。
現在，兒子和女兒的希望是將來不要再每天注射胰島素。梅爾頓認為，也只有幹細胞可以徹底根治這個疾病。將近20年過去了，今天，幹細胞領域遠遠超過胚胎和成年幹細胞，而是進入一個更寬廣的再生醫學的領域。
■研究團隊華人多
經常出國參加幹細胞評審的毛劍說，現在從事幹細胞研究的華人很多。今年6月，他去西班牙參加幹細胞國際學術會議，發現「姓王的華人比姓史密斯的西方人要多」。其研究團隊有24人，其中三分之一為華裔。
今年6月去西班牙參加幹細胞國際學術會議的高橋恒夫發現，「與會者一半以上是華人」。「有的華人原來在美國從事研究工作，現在回到中國進行研究。」而且，中國臨床應用上比較容易，因此有的外國人去中國治療。
陳默說，中國大陸對幹細胞研究很支持，許多海歸回國從事幹細胞研究。他的實驗室就有人回國繼續幹細胞研究。因為大陸對幹細胞限制不嚴，有的技術儘管實驗資料不全，還是直接應用於臨床。有的成功，有的失敗。「為什麼失敗，大家都不知道。」這就像是死馬當作活馬醫。但是，這種做法在美國不允許。
「時代」周刊的報導也證實許多美國幹細胞研究者到中國大陸進行研究。由於布希政府限制聯邦基金資助幹細胞的研究，聯邦基金只能用於幾十個已經存在的幹細胞系列，其中許多被證明是不能存活的。這個決定使得許多科研人員出走，「到英國、新加坡和中國大陸繼續研究」。
■幹細胞潛力非凡
國家衛生總署網站（stemcells.nih.gov）把幹細胞分為兩類，一類是胚胎幹細胞，另一類為成年幹細胞。前者來自胚胎。它說，絕大多數的人類胚胎幹細胞來自試管嬰兒診所取出的受精卵，因為不再需要而由所有人捐獻給科研機構。「它們並非直接從受孕婦女體內直接取出的。」
幹細胞具有在早期成長中體內發展成不同類型細胞的潛力。在僅有三、五天的胚胎中，胚胎中的幹細胞可以生長成該生物體的整個身體，包括所有具有特殊功能的細胞和器官，如心臟、肺臟、皮膚、精子、卵子和其他組織。而且，在許多組織中，它可以修復本系統。只要人或動物存活時，它可以分化成其他的細胞。當一個幹細胞分裂時，每個新細胞都有潛在的可能，或者繼續成為幹細胞，或者變成具有特殊功能的細胞，如肌肉細胞、紅血細胞或腦細胞等。
幹細胞具有兩個與其他細胞不同的特徵。一、它們是沒有分化的細胞，可以通過分裂自我更新，有時發生在長期靜止以後。二、在一定的生理或實驗條件下，它們可以被誘導成具有特殊功能的組織或器官細胞。在腸道和骨髓這類器官中，幹細胞有規則分裂，去修補或取代壞死或損傷的組織。在另一些器官內，如胰腺和心臟，幹細胞僅能在特殊條件下分化。
最近，科研人員主要用動物和人類的兩類幹細胞進行實驗，即胚胎幹細胞和成年幹細胞。幹細胞對生物體非常重要。在一些成人組織中，如骨髓、肌肉、大腦內，可以發現一些分散的成年幹細胞。這些成年幹細胞可以產生細胞，以替代那些因正常脫落、損傷和患病的細胞。因為具有這種特別的再生功能，幹細胞為治療疾病如糖尿病、心臟病等提供新的前景。但是，實驗室和診所仍然有許多工作要做，如瞭解如何用這些細胞治病。現在，幹細胞的研究和應用被稱為再生醫學（regenerative medicine）。
■美日居領先地位
由於美國限制幹細胞的發展，許多美國科學家紛紛外流。「時代」周刊報導顯示，過去十年中，幹細胞研究盡管美國領跑，但日本研究人員獲得很大成績。現在，美國和日本兩國處於領先地位。
人類幹細胞的研究在威斯康辛大學湯姆森1998年分離出人類胚胎幹細胞後掀起熱潮。正當人們準備大幹一場的時候，布希總統卻在2001下令禁止聯邦基金進入人類幹細胞研究領域。但是，科學家利用私人基金進行研究。其中最為出名的是哈佛大學的梅爾頓。梅爾頓創立70多個幹細胞系列，並將該其複製品免費送給世界上的科研人員。
2006年，日本京都大學的山中伸彌（Shinya Yamanaka）用老鼠皮膚細胞創造出第一個人造萬能細胞（induced pluripotent stem cells，簡稱iPS）。他把四個基因注入皮膚細胞中。這個研究成果在學界引起轟動，成為研究熱點。第二年，山中伸彌和湯姆森分別造出人類人造萬能細胞。
2008年7月，哈佛大學的阿淦（Kevin Eggan）第一次從人類人造萬能細胞製成針對病人的細胞，即從兩名老年婦女獲得運動神經元細胞（motor neurons）。當年8月，梅爾頓把不能產生胰島素的老鼠胰島細胞轉化成能夠產生胰島素的細胞。當年9月，哈佛大學的侯契林格（Konrad Hochedlinger）用普通感冒病毒創造出人造萬能細胞。這是保證人類安全使用該技術的重要一步。
2008年10月，梅爾頓團隊使用替代四個基因中的兩個創造出人類人造萬能細胞，由此得知該基因通過化學物質產生癌症。在人造萬能細胞產生的細胞移植到人體之前，所有的四個基因必須換掉。同時，日本京都大學的山中伸彌利用更安全基因創造出老鼠人造萬能細胞。
■新規則改變較大
歐巴馬3月9日簽署第13505號行政命令後，要求國家衛生總署在100天內制定出最後的規則。衛生總署根據這個命令制定一個新的指引草案，並在4月23日至5月26日向公眾公布，聽取各界人士意見。結果，4萬9000人做出反應。
衛生總署在公布新的指引前，附上公眾對草案反應的總結。總結說，做出反應的個人和組織包括病人支持團體、科學家、科學學會、學術機構、醫學組織、宗教組織、普通居民和國會成員。因此，衛生總署把最後定稿和反饋總結放在一起，作為「衛生總署對公眾的回答」。
這些反應涉及到幾個方面：指引的名稱、用詞和背景、財務利益、在共同規則下的研究評審委員會的評審、從其他來源得到人造萬能細胞申請聯邦資助的申請條件、捐獻與知情同意、捐獻的醫學利益、管理與執法行動。其中爭議最多的是捐獻與知情同意。
定稿的指引採納了許多讀者的反饋。例如，儘管名稱未改，但文中第一段就把人造萬能幹細胞（iPS）列入人類胚胎幹細胞（hESCs）的研究範圍。幹細胞研究機構可以申請聯邦基金進行幹細胞的研究，但是他們必須在衛生總署的新的註冊系統上註冊，或者在試管嬰兒診所創造出來的幹細胞是為了治療目的，並且不再用於這個目的。同時，捐獻人簽署書面文件，表示自願捐獻作為科學研究之用。
但是，新的指引規定某些研究不能獲得聯邦資助。它規定，衛生總署不資助從人類胚胎獲取的幹細胞進行衍生（derivation）。從其他來源獲得的人類胚胎幹細胞，包括體細胞核轉移、無性生殖、為了研究目的而通過試管嬰兒技術創造的人類胚胎，不能獲得聯邦資助。
■再生醫學有前途
毛劍把幹細胞研究稱為生物革命，是繼工業革命、資訊革命後的又一次革命。這次革命將對人類的生存和發展產生深遠的影響。他說，現在的醫學只是治療（treat），不能根治（cure）。「根治只能靠幹細胞發展起來的再生醫學。」
現在，美國已經有十多個州拿出州內基金資助幹細胞研究，如紐約、加州、馬里蘭州等。歐巴馬現在放開聯邦資助，從經濟振興計畫經費中拿出100億元給衛生總署，資助幹細胞的研究。毛劍發現，美國的綜合素質仍然處於領先地位，因為美國研究人員眾多。「僅哥大一個學校就有40個實驗室在做。」
他的團隊還有一個項目是使幹細胞變成神經細胞。假如幹細胞能夠變成神經細胞，就為治療脊髓受傷的病人提供治療計畫。他舉例說，飾演電影超人的演員因為脊柱受傷導致高位截癱，幾年前去世。如果幹細胞能夠治療，就可以解決像超人那樣的疾病。
按照聯邦食品與藥物管理局的規定，治療方法應用於臨床大致需要四個步驟：實驗室試驗、小動物實驗、大動物實驗和臨床試驗。現在，他們已經獲得批准，今年就要進行關節再生的臨床試驗。他估計，這個試驗五年就能完成。「但是，應用到人體上可能需要五年至十年的時間。」
世界新聞網記者／韓傑 August 02, 2009
http://www.worldjournal.com/pages/full_news/push?article-%E7%B4%B0%E8%83%9E%E7%A0%94%E7%A9%B6+%E5%86%8D%E7%94%9F%E5%A4%A2%E6%83%B3%E9%82%81%E5%A4%A7%E6%AD%A5%20&id=3069388-%E7%B4%B0%E8%83%9E%E7%A0%94%E7%A9%B6+%E5%86%8D%E7%94%9F%E5%A4%A2%E6%83%B3%E9%82%81%E5%A4%A7%E6%AD%A5&instance=wjweekly
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