糖尿病神經病變

台北榮總 胡啟民醫師，何橈通主任

糖尿病神經病變之盛行率

神經病變是糖尿病主要慢性併發症之一，亦為構成糖尿病殘障及症狀受苦之主要原因之一，其致病之原因與機轉在近年研究中有重要進展。盛行率可由初期之 7.5% 至 25 年後的50%。

糖尿病神經病變之危險因子

累積的經驗已知糖尿病神經症發生有關的因素為年齡、性別(男)、糖尿病期、高血糖控制不良，以及眼底病變之並存等，而與糖尿病之型別無關。糖尿病期愈久，神經病變機會愈大，而且並無高原現象，以上均符合代謝因素等後天影響，在致病機轉中可能扮演重要角色。

糖尿病神經病變之分類

就侵犯部位分類，則約70%之病人屬於「感受--運動--自律混合型神經症」，即既有侵犯屬於糖尿病周邊神經病變( diabetic peripheral neuropathy, DPN )之感覺神經與運動神經，也侵犯了自律神經系統( diabetic autonomic neuropathy,DAN )。

剩下的30%之病人則屬於主要侵犯感覺神經系統者，其中又以合併侵犯大小纖維者居多。分別以缺血性與代謝性為主之致病機轉，所引起代表性之糖尿病神經症，各為「單一性神經病變」( mononeuropathy )以及「多發性神經病變」( polyneuropathy )。

就組織病理分類，則又包括神經原病變，近端神經軸病變，遠端神經軸病變，及髓鞘病變等。另外臨床上尚可依有無症狀分成四期：

1. 0期，無神經病變；
2. 1期，無症狀神經病變( asymptomatic neuropathy )；
3. 2期，有症狀神經病變( symptomatic neuropathy )；
4. 3期，殘疾神經病變( disabling neuropathy )。

糖尿病神經病變之致病機轉

糖尿病神經病變之致病機轉有以下假說：

1. 缺血--即神經血管硬化造成缺血及缺氧，
2. 肌纖維醇( myoinositol, MI )缺乏，
3. 各種單醣醇代謝異常物累積( polyol Pathway )，尤其山梨醇( sorbitol )累積引起滲透壓改變，
4. 神經脂質代謝異常，
5. 低血糖，
6. 蛋白質糖化( glycation of protein )等。

有證據顯示各現象並不互相排斥，除缺血性機轉屬於糖尿病微血管病變外，其他現象多可由高血糖引起之一連串效應解釋，統歸於代謝因素。

近年在糖尿病動物神經生化學研究有重大進展，如醛醣還原醆( aldose reductase, AR )及其抑制劑( ARI )之研究，山梨醇堆積，肌纖維醇缺乏，鈉/鉀離子ATPase活性下降，以及蛋白質激醆C( potein kinase C, PKC )活性下降等。其病理變化顯然與長期高血糖有密切關係，開始時有神經節旁水腫 ( paranodalswelling )，即會影響節間功能，時間久後可造成神經節附近之髓鞘與軸剝離( axoglial dysjunction )，即Ranvier 節破壞，而嚴重影響電訊與介質之傳導。

此種病理在人體與動物是一樣的，早期使用 ARI 可以降低山梨醇，雖然未改變血糖，仍可預防病變發生，甚至使病變回復正常。當然，使血糖正常亦可達到同樣目的，但若晚期已至較嚴重程度時，則已形成不可逆病變。

測定紅血球山梨醇之含量若可普遍化，則不但可用作血糖指標，亦可作為併發症之指標，更可以作為用 ARI 治療併發症效果追蹤之指標。 ARI 在人體臨床試驗正方興未艾，測試中的種類亦多，使用最長久之報告為一年左右，其效果則並不十分一致，一般而言療效尚有待大規模臨床試驗來進一步觀察。

由以上之進展，再回頭檢定人體糖尿病神經病變之病理變化時，發現年齡扮演極重要之角色。例如早期IDDM病患之神經病變，較類似動物模式之神經病變；但在較老年之IDDM與大部份 NIDDM病患之神經病變，則較多有「多病灶性神經病理病變」 ( multifocal neuropathology )，後者同時發現，神經微血管有廣泛性之糖尿病變( microangiopathy )或血管硬化 。因此，目前在人體糖尿病神經病變之自然病史與致病機轉上，可能之假說如下：在代謝因素之長期進行中(山梨醇不斷堆積等)，糖尿病微血管病變與動脈硬化亦持續加速進行，晚期更加上代謝因素中形成之不可逆糖化蛋白質 ( advanced glycation product, AGE )堆積，終導致多樣化之病理變化，與臨床上難以治療之嚴重神經病變。

就臨床而言，神經病變顯然具有異質特性，此點甚重要，文獻上不斷有廣泛部位的、不同部位的神經侵犯報告，較顯著的例子，如動眼神經病變，突然發生，卻可能在2－3月內恢復；又如一類較急性發作，具痛感之神經病變，可能在一年內緩解；但其他神經病變則較慢性發作，持久而緩慢進行，甚少改善，類此必然經由不同致病機轉，仍有待進一步研究了解。

糖尿病神經病變之檢查

人體神經病變之定量測定及檢查，己有許多可靠方法，但其缺點有變異性大、重複性低、及與臨床相關性仍不理想等。評估周邊神經功能方法包括

1. 電生理檢查，如感覺與運動神經傳導速度( nerve conduction velocity, NCV )，重複性最高，但與臨床相關性低。
2. 振動感受閾( vibration perception threshold, VPT )，代表大纖維感覺神經，與糖尿病足部潰瘍發生率有密切關係。
3. 溫差試驗( thermal discrimination test, TDT )，測試小纖維感受神經，與痛感之神經病變有關。

在自律神經病變定量診斷方面，則已有簡單可靠，且重複性高之方法，包括以心跳變異與血壓改變為主之「心臟血管反射試驗」( cardiovascular reflex test,CVR )，以及測量表皮微循環反射試驗 (microvascular reflex test, MVR) 等。最近利用複式動作電位反應，尤其是內側蹠部感覺動作電位( medial plantar sensory action potential, MPSAP )極受重視，可能早期診斷糖尿病神經病變，及做為治療之指標，值得注意其將來之發展與應用。

糖尿病足部問題，是一重要且特別的併發症，因素包括血管病變引起之缺血問題、神經病變，以及外傷與細菌感染等。糖尿病人之皮下氧壓較正常人高( transcutaneous oxygen tension )，但對刺激之反應則較差，表示血管收縮張力異常，該縮未縮，該張又不能更張。此點極有臨床意義，例如足部對壓力後之反射性充血反應亦大為減弱，此點可用雷射都卜勒儀( laser doppler flowmeter, LDF )簡易的偵測出來。因此，長時間站立，很可能影響足部高壓處之血流，而使局部組織受損。足部皮膚之營養受損亦是一事實，神經性血管反應不良是原
因之一，因為負責痛覺之無髓鞘C神經纖維，可控制痛覺及發炎反應，臨床上可皮下注射 10％ 乙醯膽鹼( acetylcholine )，來引起神經軸反射性血管擴張，由之代表表皮微血管循環，對外來刺激之神經性血管反應潛能。以上不僅提高糖尿病神經病變之早期診斷，且對預防足部問題之發生，有重要意義。

糖尿病神經病變之治療

目前臨床糖尿病神經病變之治療，仍未有實際有效方法。在理想上，針對已知致病機轉之治療方法，應包括如下：

1. 良好控制血糖，
2. 補充 MI，
3. 使用 ARI 以降低山梨醇，
4. 使用 PKC 類似劑，
5. 使用蛋白糖化之抑制物，如aminoguanidine，
6. 改善神經之微血管循環等。

大家已有共識，治療糖尿病神經病變之最基本且有效方法，就是良好控制血糖。用胰島素積極治療( intensive insulin therapy, IIT )以達到嚴格控制血糖( tight control )，雖然最理想，但一來需良好之訓練，二來必須小心預防低血糖之發生，因為就神經而言，低血糖的傷害，並不下於高血糖。至於「甲基B12」( methylcobal )，r-linolenic acid (GLA)以及神經鞘營養素ganglioside等，仍有療效之報告。有關特異治療方面，多半是症狀方面，及自律神經症方面。除藥物外，醫師之另一重要責任，在儘量不使病況惡化，以及對預後有所警覺並採
取必要措施。例如，在DPN方面，足部之保養；在DAN方面，呼吸衰竭、低血糖無自覺症(hypoglycemia unawareness)、無痛性心肌梗塞之診斷、神經性膀胱症之處理、以及環境極端寒熱之保養等，均需有所注意，常可預防一些不必要的殘障後果。

http://www.vghtpe.gov.tw/~meta/dm_neu.htm