楊明勳
PATHOGENESIS(糖尿病的致病原理)
TYPE 1 DIABETES MELLITUS
因為β-cell mass被抗體破壞，造成嚴重地完全缺乏胰島素；病人要完全依賴外 來的胰島素。明顯的臨床疾病只有當破壞的過程向前推進時才會發生。胰島細胞的破壞和genetic susceptibility(遺傳易感受性)，autoimmunity (自體免疫) ，environment insult(環境影響)互相關連。
Genetic susceptibility
連結於第六對染色體上之HLA-D複合體的特殊對偶質（特別是HLA-DR3和HLA-DR4），若DNA的GQ順序改變會造成對糖尿病的感受性增加。而這些遺傳的變化造成個人容易對其他細胞產生自體免疫。
Autoimmunity
在疾病的早期，患有第一型糖尿病的病人高達90％有T和B淋巴細胞浸潤胰島（胰島炎"insulitis"）以及胰島細胞抗體，這些可能在糖尿病臨床病發 之前數月到數年 可以被測得。胰島炎和class Ⅱ MHC分子（對於協助helper T cells辨認外來或 自體的抗原是重要的）在β-cell表面的異常表現以及增多的class Ⅰ MHC分子 （造成β-cell被cytotoxic cells辨認與破壞）表現有關。而免疫抑制治療可以 預防或改善地一型糖尿病的發展。
Environment insult
自體免疫反應可能自由地發展，但比較像是由一個環境的因素所引發（病毒、化學物質、未知毒素等）。可能是一種相當常見且具有長時間潛伏期的病毒感染（例如 患有先天性德國麻疹的個人）的罕見後果；其餘有關連的病因還有流行性腮腺炎、measles、cytomegalovirus、Coxsackie B virus、感染性單核球細胞增生症等。 有關連的環境中化學物質為Streptozocin、aloxan、pentamidine等，大部分為實 驗性。
TYPE 2 DIABETES MELLITUS
目前為比較常見的形式，但對其瞭解較少，多因素性的（multifactorial）。遺傳傾向很重要（在雙胞胎的雷同率超過90％），但是遺傳的形式並 不清楚----並非連結於HLA部位，亦無涉及自體免疫性機轉。與年齡、肥胖和熱量攝取有關連 。兩個代謝上的障礙成為第二型糖尿病的特徵，分別是（1）胰島素分泌受損，不 足以應付葡萄糖負荷量所需，造成相對性或絕對性不足。而長期血糖過高（chronic hyperglycemia）將使得β-cell的功能耗盡，也就是所謂的glucose toxicity。 (2）胰島素抗性（insulin resistance）：末稍組織無法對胰島素反應，造成的 原因可能是胰島素的受器數目減少、受器的tyrosine kinase活性減低、受器後缺 陷，可能為葡萄糖輸送單位減少。
GENETIC DEFECTS OF β-CELL FUNCTION
Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY)
約2-5％的糖尿病患並不能完全的歸類為type 1或type 2，因其胰島素分泌缺 陷並 不是因為缺少β-cell所造成。MODY是因為異形基因缺陷導致β-cell功能失常， 其特徵有：1.體染色體的顯性遺傳，單基因缺陷，具高度透徹性。2.發病期早，相較於多數於40歲後發病的type 2糖尿病患，MODY通常早於25歲。3.β-cell功能 受審，重量正常，缺乏GAD抗體，也沒有insulin resistance syndrome。
MODY可分為四型，MODY 1和MODY 3的特徵是嚴重的β-cell胰島素分泌缺陷； 而MODY 2則有輕微慢性高血糖，起因於β-cell對葡萄糖的反應降低所致。
◎MODY 1，第二十對染色體上hepatocyte nuclear transcription faxtor-4α(HNF-4α)的基因突變所造成。HNF-4α則可調節HNF-1α的表現。
◎MODY 2，第七對染色體上glucokinase gene突變所造成。
◎MODY 3，染色體12q上hepatocyte nuclear transcription faxtor-1α(HNF-1α)的基因突變所致。HNF-1α是一種轉錄因子，用以活化insulin-I基因的表現。
◎ 粒線體上DNA的點突變被發現與糖尿病、耳聾有關係。
PATHOGENESIS OF THE COMPLICATIONS OF DIABETES(糖尿病併發症的致病原理)
長期的糖尿病所引發的併發症大約有下列幾種：微血管病變(microangiopathy)、 視網膜病變(retinopathy)、腎病變(nephropathy)、神經病變(neuropathy)。主要 是繼發於糖尿病的代謝失常，尤其是高血糖所引起的。
非酵素性糖化作用 (nonenzymatic glycosylation)當高血糖正出現時，葡萄糖單位不需要經由酵素 輔助而可直接結合到蛋白質的胺基上。測量糖化血紅素(glycosylated hemoglobin)(HbA1C)對於評估糖尿病人的長期血中葡萄糖的狀態很有用。血管壁的膠原蛋白和蛋白質的糖化作用可能生成不可逆性末期糖化作用 的最終產物(irreversible advanced glycosylation end products)(AGE)，可解釋糖尿病微血管病變 的嚴重性。細胞內高血糖加上多醇途徑障礙(intracellular hyperglycemia with disturbances in polyol pathways)神經、腎臟、血管、眼之水晶體不需要胰島 素就可以吸收葡萄糖。因此高血糖症直接造成細胞內葡萄糖增加。過多的細胞內葡萄糖被代謝成山梨醇(sorbitol)而且最後變成果糖 (fructose)。山梨醇和果糖增加引起細胞內滲透壓增加，水分流入細胞內，造成細胞傷害。這種機制可能是造成Schwann細胞和視網膜微血管周細 胞(pericyte)損傷的機轉，分別會引起末稍神經病 變和視網膜微小動脈瘤(retinal microaneurysm)。 葡萄糖代謝失常(metabolic derangements) 葡萄糖代謝失常(metabolic derangements)的結果，使得肌肉、肝臟 和脂肪組織 無法吸收葡萄糖並且發生肝醣分解(glycogenolysis)，造成禁食性高血糖症(fasting hyperglycemia) 。腎臟部分則是發生尿糖(glucosuria)和滲透性尿液增加 (osmotic diuresis)，引起多尿(polyuria)和嚴重的脫水。劇渴(polydypsia)， 繼發於血液的高滲透壓和細胞內水分的喪失。食慾增加(polyphagia)，但原因不明。
缺乏胰島素轉變蛋白質和脂肪的合成代謝作用成為分解代謝作用， 並在肝臟中引發利用氨基酸作糖質生成(gluconeogenesis)，使高血糖症更形惡化。糖尿病酮酸 症(diabetic ketoacidosis)，此症狀幾乎全是第一型糖尿病所有， 嚴重的胰島 素缺乏以及完全性或相對性昇糖激素(glucagon)過多，引起脂肪組織分解和脂肪酸釋出。肝臟將脂肪酸氧化(因昇糖激素刺激)造成酮體行程 (acetoacetate和beta-hydroxybutyrate)血中濃度超過周圍組織利用酮體的能力，進而造成高滲透壓、酮尿 (ketonuria)，以及血中清離子濃度上升，最後造成全身性代謝性酮酸症(systemic metabolic ketoacidosis)；症狀有噁心、嘔吐、呼吸困難等。非酮性高滲 透性昏迷 (nonketotic hyperosmlar coma)，則發生於第二型糖尿病，繼發於因為 持續的高血糖性尿液增多以及不適當的水分補充而引起的嚴重脫水。
MOPHOLOGY OF DIABETES AND ITS LATE COMPLICATIONS( 糖尿病的型態學和 的晚期併發症)
糖尿病是一種慢性耗弱疾病，由於患者長期處於高血糖狀態，各種 器官都直接或間接地暴露於此種代謝異常的威脅，所以許多身體內部系統會因糖尿病的況日持久，而發生慢性病變，常常是不明顯的，在糖尿病初期階段不易檢測出 來。晚期的全身性併發症是發病(morbidity)和死亡率(mortality)的主要原因，而併發症的發病開始和嚴重性有極大的差異性。以下將概括 性的討論各種糖尿病所引起的併發症：
胰臟(Pancreas)
胰島的變化有差異性而且非糖尿病所特有，以下是有可能發生的改變 ◎胰島的數量和大小均減少，最常見於第一型糖尿病。 ◎淋巴細胞浸潤胰島造成胰島炎(insulitis)，以及嗜伊紅性白球浸潤(eosinophilic infiltrates)，特別易見於新生期死亡的糖尿病嬰兒。
◎ 電子顯微鏡下，可觀察到β-cell的顆粒脫失(degranulation)， 反映出在受損的細胞中分泌性貯存的消耗。常見於剛被診斷出有第一型糖尿病者身上，可見其仍有其他β-cell殘存。
◎根據某些特別的型態測定研究指出，第二型糖尿病中，胰島團塊有細微的縮減。
◎胰島被類澱粉(amyloid)所取代，特別在第二型糖尿病的晚期，但也可見於患有 粥狀硬化的年老病人。
◎ 糖尿病所生的嬰兒，會有胰島的大小和數目都增加的情況。血管系統(vascular system)糖尿病會加速動脈硬化(atherosclerosis)的進行，其影響範圍上至主動脈，下至小動脈和微血管。加速動脈硬化的致病原理不 平，但無數錯雜的病變（潰瘍、鈣化再加上血栓）造成冠狀動脈狹窄和阻塞、缺血、動脈瘤擴張、窄縮的腸系膜動脈，結果包括心肌梗塞(myocardial infarction)、大腦中風、下肢壞疽 (gangrene)、 缺血性胃腸病變(ischemic gastroenteropathy)等， 這些症狀在糖尿病患者中發生的頻率高於非糖尿病人口許多倍。糖尿病微小血管病變(diabetic microaneurysm)最一致的發現之一，就是血管基底膜(basement membrane)有瀰漫性增厚，在皮膚和腎臟髓質的微血管最明顯；然而非血管性的構 造也會受到影響，例如腎小管、Bowman氏囊、末稍神經和胎盤的膜。光學顯微鏡下顯示基底膜被均質的、有時為多層的玻璃質物質所增厚；電子顯微鏡下則顯 示基底膜發生同質的或層狀的增厚。儘管基底膜增厚，糖尿病的微血管血管易於滲漏出血漿蛋白。
腎臟病變(diabetic nephropathy)
腎臟是糖尿病的主要攻擊目標，而腎衰竭是僅次於心肌梗塞的糖尿病第二大死因。腎臟主要受到三種損害：
(1)腎絲球病灶(glomerular lesions)：最重要的腎絲球病變包括了微血管基 底膜增厚(capillary basement membrane thickening)、瀰漫性腎絲球硬化(diffuse glomerulosclerosis)、結節性腎絲球硬化(nodular glomerulosclerosis)/(又稱作Kimmelstiel-Wilson病)。
(2)腎臟血管病灶(renal vascular lesions)：主要是由動脈硬化(arteriosclerosis)所引起，腎臟是最常受到侵犯影響最為嚴重的器官，包括腎動脈粥狀硬化 (renal atherosclerosis)和小動脈硬化(arteriolosclerosis)。玻質狀小動脈硬化 (hyalinearteriolosclerosis)不但影響入球小動脈亦影響出球小動脈，而出球小動脈的 小動脈硬化十分罕見，僅發生於糖尿病患者。
(3)腎盂腎炎(pyelonephritis)：是一種急性或慢性的腎臟發炎，通常起始於間質 組織，進而影響腎小管。糖尿病患者較一般人易於發生腎盂腎炎，影響也較為嚴重。壞死性腎乳頭炎(necrotizing papillitis)是腎盂腎炎一種特別的形式，好發於糖尿病患者。 眼睛的併發症(diabetic ocular complications) 就長期而言，糖尿病實際上影響所有的糖尿病患者，在美國為於法有據的致盲原因之第四位。視覺障礙是糖尿病的必然結果，可以因為增殖性視網膜病變 (proliferative retinopathy)、白內障形成(cataract formation)、青光眼(glaucoma)而造成。 神經病變(diabetic neuropathy) 對稱的末稍神經病變影響下肢的運動和感覺神經。特徵為Schwann細胞的傷害，髓 鞘退化、軸突受損。自主神經病變(autonomic neuropathy)包含了骨盆內器官的神經支配被侵犯，可能造成性無能及腸子和膀胱 的功能失常。 DIABETIC RETINOPATHY INTRODUCTION 視網膜病變造成視力喪失的主要原因可分兩方面來說，一種是視網膜黃斑部障礙所造成的稱做背景性視網膜病變(background retinopathy)，又稱非增殖性視網膜病變(nonproliferative retinopathy)，黃斑部水腫是失明的主要因素；另一種情況則是視網膜貧血所導致的增殖性視網膜病變(proliferative retinopathy)，而失明則是視網膜新生血管引起的玻璃體出血和視網膜剝離所引起。 糖尿病病人病發視網膜病變之機轉至今尚未有非常確定的說法，從許多實驗研究所得之證據中認為與組織的缺氧、血管壁的自律調解失常、毛細血管周細胞 (pericyte)的減少、血球和血小板的凝集(aggregation)、生長激素之失調，以及組織中之 山梨醇(sorbitol)的沈積等有關。 PATHOGENESIS(致病機轉) 視網膜上頻繁的代謝活動有賴於健康的視網膜微血管床，這些微血管在整個視網膜中成網狀分佈，除了視網膜黃斑部非常中心的部分之外，也就是所謂的 「foveal avascular zone」。基本上，各種形式的糖尿病視網膜病變都是由於視網膜微血管障礙所以引起，而障礙的形式不外乎阻塞(blocked)、無法流灌(non- perfused)、滲漏(leak)幾種。阻塞和無法流灌造成視網膜貧血，會刺激新的視網膜血管增生。血液中的各種成分都有滲漏的可能，視網膜出血 (retinal haemorrhage)也就是紅血球的滲漏，血漿液的滲漏則造成視網膜水腫(retinal oedema)。
糖尿病引起視網膜病變的進行機轉可能與下述變化相關：
1. 早期血管擴張，可能由於血流不正常和網膜代謝間所引起的一種自動調解反應(autoregulation)。
2. 慢性血管擴張，此時血管的構造和功能已不正常，可能由於血液網膜柵(blood-retinal barrier)失調所致，此時葡萄糖可經由醛醣還原脢(aldose reductase)的作用形成山梨醇(sorbitol)而具基於網膜內影響網膜功能。
3. 血糖升高引起生長激素增加，影響肝臟蛋白質合成使血液中纖維原(fibrinogen)和α-2球蛋白增加，促進紅血球凝集；同時血液中內過氧化物 (endoperoxide)、thromboxane A2和von-Willebrand因子增加及內皮細胞prostacyclin分泌減少，可引起血小板凝集，由於紅血球和血小板的凝集而損害微循環，引 起網膜缺氧。
4. 網膜缺氧導致血管新生因子(angiogenesis factor)的增加，可促進內皮細胞增殖而形成新生血管(neovascularization)，最 後纖維組織形成而造成異常的修護作用；血管新生因子可能包括多種生長因子(growth factor)，目前認為鹽基性纖維母細胞生長因子(basic fibroblast factor)可能是最重要的。
CLINICAL FEATURES OF DIABETIC RETINOPATHY
糖尿病所造成的是網膜病變還可以細分為：
＊ Background retinopathy（背景性視網膜病變）
＊ Diabetic maculopathy（糖尿病黃斑病變）
＊ Pre-proliferative retinopathy（前增殖性視網膜病變）
＊ Proliferative retinopathy（增殖性視網膜病變）
BACKGROUND DIABETIC RETINOPATHY
背景性視網膜病變是一種較輕微的形式，對視力並不構成太大威脅，其特徵為視網膜微血管瘤(retinal capillary microaneurysm)。要注意的是microaneurysm和macroaneurysm之間的不同，macroaneurysm是指視網膜動 脈(retinal arterioles)的囊狀擴張(saccular dilations)，並非糖尿病視網膜病變的特徵。其他的特徵還有視網膜出血(small retinal haemorrhage)、視網膜滲出斑(retinal exudate)、「棉絮狀斑」("cotton wool spots")。然而，若這些症狀發生於黃斑部，則特別歸類於糖尿病黃斑病變(diabetic maculopathy)。 初期的視網膜出血，外觀上為紅色小班點而稍大於微血管瘤(microaneurysm)；視 網膜滲出斑(retinal exudate)則呈黃色且輪廓明顯，當網膜水腫逐漸消退時，滲出液中的類脂質和類蛋白等物質可逐漸沈積於網膜形成黃白色病灶，稱為硬性滲出斑(hard exudates)；棉絮狀斑("cotton wool spots")則代表了局部的缺血(ischemia)，受到影響的部位呈現白色，發生魚視網 膜表面的神經纖維層，造成了軸突漿(axoplasma)的局部沈積。Cotton wool spots過去被稱為軟性滲出斑(soft exudates)，但由於並非血管滲漏所造成，所以現以捨棄這個說法。
DIABETIC MACULOPATHY
糖尿病黃斑病變是造成失明的最主要原因，可歸因於兩點：其一，NIDDM較IDDM為 普遍；其二，黃斑病變與年老的NIDDM相關而增殖性視網膜病變與年少的IDDM相關 ，前者來得較緩慢而後者常來的急遽且較嚴重。根據視網膜微血管床所發生的改變，糖尿病黃斑病變有三種形式，而這些形式是可以並存的：
(1) 缺血性黃斑病變(ischemic maculopathy)
(2) 滲出性黃斑病變(exudative maculopathy)
(3) 黃斑水腫(macula oedema)
缺血性黃斑病變起因於視網膜中央部位的微血管延伸性封閉，並無滲出物產生，這種形式的黃斑病變是無法治療的。血管的滲漏可以分為病灶性或擴散性兩種。滲出 性黃斑病變則是屬於病灶性的血管滲漏，滲漏出的血漿脂蛋白(plasma lipoprotein)會造成跟背景性視網膜病變一樣的硬性滲出斑(hard exudates)，並對視力產生影響尤其是在視網膜最薄之處也就是fovea。早期的滲出性黃斑病變應於不可逆的視力喪失前接受雷射治療。擴散性的血管 滲漏則造成了廣布的黃斑水腫，一旦發展至此時期，視力將無可挽回。
PRE-PROLIFERATIVE RETINOPATHY
當視網膜微血管的阻塞廣為擴大時，表示病情進一步的惡化，出血所造成的污點變得更大且更為深入視網膜。與簡單的背景性視網膜病變相較，此時出現大量的棉絮 狀斑(cotton wool spots)。有時會出現視網膜內微血管異常(intraretinal microvascular abnormalities（IRMAS）)，尤其是在視網膜微血管阻塞區域的邊緣。較大的血管 亦發生改變，特別是視網膜靜脈(retinal veins)，這些靜脈呈現擴張現象，形成梭狀或念珠狀的外觀。前增殖性視網膜病變有50％的風險會發展為增殖性視網膜病變。
PROLIFERATIVE RETINOPATHY
一般認為，若有相當大比例的視網膜微血管發生阻塞(超過25%)，則會有新生視網 膜微血管的發生。明確的機制至今未明，一般認為視網膜缺血的部位釋放出的血管新生因子，刺激視神經盤及網膜微血管的內皮細胞而形成新血管。然而新生血管並 不能改善視網膜缺氧的狀態。新生的血管在視網膜表面，通常位於視神經盤或沿著鄰近主要的血管走向成葉脈狀生長。新生血管最初是裸露的，並不像正常網膜血管 一般有內皮的緊密連接(endothelial tight junction)，而後血管周圍逐漸出現增殖的纖維組織，當纖維組織增加時，可牽引 網膜而形成視網膜剝離(retinal detachment)。視網膜血管的增生通常是沒有徵候的，發現時多半已有出血的現象 。若出血僅限於小區域則病人會看到少數的「浮游物體」，若出血的範圍擴大到玻璃體，則病人的視力將突發性的急轉直下。
TREATMENT
糖尿病視網膜病變的治療首先必須著重於糖尿病本身的控制，一般認為於糖尿病發生的初期對糖尿病的良好控制雖無法完全避免網膜病變的發生，但可減少或延緩網膜病變的出現，有些報告指出於糖尿病嚴格控制下，早期的微血管甚漏及靜脈曲張等變化尚可恢復。
IDDM經由積極治療可以有效的延緩糖尿病性視網膜病變之發生，就算以往血糖控制不良，經過積極血糖控制後，對於減少視網膜病變的出現仍是有幫助的。對於 網膜病變本身的藥物治療，到目前尚無藥物被證實對網膜症是有效的，有些藥物曾被試用過，如抗血小板凝集之藥物的aspirin、降低血清脂肪藥物如 clofibrate和醛醣 還原抑制劑(aldose reductase inhibitor)等皆被試用過，但真正的療效仍然不明。
雷射光凝療法(laser photocoagulation) 雷射光凝療法(laser photocoagulation)可用來封閉微血管及不正常之甚漏，可以靠有計劃的故意破壞 部分視網膜組織而使整個視網膜缺血狀態改善，從而遏止新生血管之形成，是目前廣泛使用的治療法，但並非所有網膜病變都必須做雷射治療，當眼第所呈現的只有 一些微血管瘤、硬性滲出斑而無黃斑水腫時，此時並無實施雷射光凝的必要，因為這些變化並不妨礙視力且有可能自行消失。雷射應該在有黃斑部水腫、有視神經乳 頭或視網膜新生管、以及有廣泛的血管閉塞而產生許多軟性滲出斑時使用。但是當病灶進行太厲害，視網膜組織已遭嚴重破壞、玻璃體出血太多或視網膜已剝離時雷 射光凝療法就沒有作用。所以糖尿病病人定期而詳細的眼底檢查，在適當的時候加以雷射治療是非常重要的。雷射治療對增殖性糖尿病視網膜病變的病人可減少 50% 以上之失明率這種治療效果之好壞與新生血管生長的厲害程度(範圍和離開視網膜 的高度)有關。雷射對黃斑部水腫之治療亦可減少50%嚴重視力減退之比例。
泛網膜光凝療法(panretinal photocoagulation) 針對中度道重度的非增殖性或早期的增殖性糖尿病視網膜病變患者進行研究發現：泛網膜光凝療法(panretinal photocoagulation)對視力和視力範圍有不利的影響，並且這影響是在數月內即發 生的，因此，對中度到重度的非增殖性糖尿病視網膜病變而言，泛網膜光凝療法並不被建議，且治療後需小心、持續的追蹤。當視網膜病變較嚴重時，泛網膜光凝療 法應被考慮施行，當視網膜病變已進行至高危險的增殖期時，泛網膜光凝療法不應該被耽延。另有研究顯示，當眼睛有黃斑性水腫時，局部光凝療法(focal photocoagulation)對降低中等程度的視力喪失是有效的，但泛網膜光凝療法則否 。局部光凝療法增加了視力改善的機會，降低了持續性黃斑水腫的頻率，並僅導致極少範圍的視力喪失，因此，當有黃斑部水腫或網膜病變威脅至黃斑部的中心時， 局部的光凝療法應被考慮施行。
玻璃體切除術(vitrectomy) 玻璃體切除術(vitrectomy)用以去除增殖性視網膜病變所引起的玻璃體出血和纖維組織，已達到治療目的。這種手術療法對於單純性玻璃體出血的療效不錯，有80% 以上的成功率，對於併有牽引性視網膜剝離的情況則成功率在40%到60%之間。http://www.ym.edu.tw/cmc/report/report5.htm
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