視網膜病變藥重大進展

眼睛病變 : 糖尿病性視網膜病變治療藥研發獲得很大進展

糖尿病性視網膜病變治療藥研發獲得很大進展

糖尿病性視網膜病變（DR）是糖尿病最常見和最嚴重的併發症之一。目前對DR發病機制的研究多集中在蛋白質非酶糖基化終末產物的堆積、蛋白激酶C （PKC）啟動、氧化應激學說、細胞因數的作用、腎素-血管緊張素及內皮素系統的異常等方面。這幾種發病機制相互聯繫，近年來，研究人員基於這些機制進行了DR治療藥物的開發，取得了一系列的成果。

糖基化終末產物（AGEs）在內皮細胞、周細胞和基底膜沉積，引起視網膜毛細血管阻塞，影響血管通透性，改變視網膜血流動力學。此外，AGEs還可導致周細胞死亡，最終引起DR。治療DR藥物的研究通常從抑制AGEs形成的各個環節入手。

抑制AGEs形成的藥物氨基胍（AG）是一種最常用的和公認的有效藥物，是一種具有類核作用的化合物，其能與反應中期糖基化Amodori產物上的羰基發生縮合反應，阻止了 Amodori產物進一步濃聚成大分子交聯物AGEs。另一種能夠抑制AGEs形成的藥物是一種四氫噻唑衍生物OPB-9195，它能以劑量依賴方式在動物體內起到抑制Maillaid反應和交聯物沉積的作用。

破壞AGE交聯的藥物在高血糖參與形成的AGE交聯結構中，大多包含一個二酮的部分，交聯破壞物溴化N-苯乙醯噻唑（PTB）能破壞這兩個羰基間的C-C單鍵，從而打破大分子的交聯。體內外試驗均證明，PTB可減少AGEs交聯物，因而很有可能防止糖尿病視網膜病。

可溶性AGE受體及抗RAGE抗體 RAGE是膜受體，氧自由基、核因數-κB（NF-κB）構成了RAGE介導的信號轉導途徑，在DR中起重要作用。因此，阻斷AGEs、RAGE的結合效應對DR的預防和治療都具有重要意義。將可溶性AGE受體（sRAGE）注射入糖尿病大鼠體內，可有效阻斷AGEs與RAGE的結合。因此，利用抗 RAGE抗體或sRAGE阻斷RAGE介導的病理反應，將會為DR的治療提供一個新思路。

醛糖還原酶活性過高可能是人類糖尿病視網膜病變的一種機制，醛糖還原酶抑制劑（ARI）對於防止糖尿病眼病相關的視網膜損害可能具有潛在的應用價值。目前大約有100餘種有體外活性的ARI被發現，主要分為：螺旋己內醯脲類，如sorbinil、M-16209、melbosorbinil等；羧酸類，如托瑞司他、菲達司他、依帕司他、阿司他丁等。近來的研究提示，多元醇通路的過度啟動和凋亡可能參與周細胞的丟失。國外人員研究了葡萄糖誘導的視網膜周細胞凋亡，發現與5.5毫摩爾/升濃度相比，在20毫摩爾/升葡萄糖濃度的條件下，胞內鈣濃度和caspase-3活性顯著升高，谷胱甘肽的含量顯著降低，這些異常都可以被菲達司他阻斷，後者能部分但顯著地防止葡萄糖誘導的凋亡。

蛋白激酶C（PKC）可通過調節血管內皮細胞生長因數（VEGF）與血管通透性因數（VPF）的表達來改變血管的通透性，導致視網膜血流動力學改變及新生血管形成，因此，對二醯基甘油（DAG）-PKC通路的干預同樣可以治療DR。研究表明，PKC-β啟動的糖基化酶β-l，4-半乳糖基轉移酶的磷酸化，可使白細胞-內皮細胞黏附，毛細血管阻塞增加。Ruboxistaurin（LY333531）是一種選擇性PKC-β抑制劑，初步結果顯示，其可減輕 DR患者眼睛的黃斑水腫。同時，LY333531還可抑制糖尿病鼠的氧化應激反應。

利用新生血管因數的機制抑制病理性新生血管形成為治療DR提供了新的途徑，包括：藥物直接抑制新生血管；阻斷血管生成因數的產生或抑制其活性，或增加血管生成抑制因數的作用；從基因調控上入手，如抑制基因的轉錄活性，設法阻斷第二信使的啟動，從而阻斷內皮細胞對血管生成因數的表達。色素上皮細胞衍生因數（PEDF）是一種強的眼內生成的血管形成抑制劑。有學者發現，升高PEDF濃度可以抑制VEGF誘導的視網膜內皮細胞的生長和遷移及視網膜新生血管的形成。

給DR動物使用抗氧劑，可阻止視網膜代謝和組織病理學異常，提示氧化應激與DR有關。儘管抗氧劑可清除自由基，但它對AGEs、微動脈瘤的形成無明顯抑制作用。試驗結果表明，α-硫辛酸可抑制氧化修飾的DNA，減少硝基酪氨酸在視網膜中的積聚，對糖尿病視網膜病變的發展起到有益影響。因此，α-硫辛酸有望成為減少糖尿病患者視力喪失的輔助治療藥物。

黏附分子（AMs）是一類分佈於細胞表面或細胞外基質中的糖蛋白。表達於細胞表面的AMs脫落後進入血液成為可溶性黏附分子（sAM），與DR關係密切，如能尋找到可影響黏附分子的表達調控及功能的藥物以阻斷黏附，可能對治療DR有意義。在AMs選擇素家族中以E-選擇素（Eselectin）最引人注目，E-選擇素介導的白細胞與內皮細胞的相互作用可導致血管閉塞，在內皮細胞損傷的發生發展中占重要地位。國外研究人員檢測2型糖尿病並糖尿病黃斑病變患者血漿E-選擇素、血管細胞黏附分子-1（VCAM-l）的表達，與糖尿病無視網膜病變者相比，其E-選擇素顯著增加，VCAM-l無顯著性差異，表明E -選擇素表達增加可能促進2型糖尿病黃斑病變的發展。

試驗結果顯示，高劑量阿司匹林能抑制糖尿病誘導的視網膜腫瘤壞死因數（TNF）的表達及NF-κB的活性，減少白細胞對於糖尿病患者視網膜毛細血管、動靜脈的黏附，減少白細胞表面黏合素的表達及毛細血管壁上ICAM-1的出現。白細胞黏附于糖尿病視網膜的毛細血管內壁，導致血-視網膜物質交換阻塞，毛細血管無灌注，內皮細胞損傷和死亡。在大鼠中誘導糖尿病，其視網膜的白細胞黏附可增加2～3倍。糖尿病形成1周後，嗜中性粒細胞CD11a、CD11b和 CD18的表達顯著升高，視網膜ICAM-1水準亦升高。分別給動物使用阿司匹林、美洛昔康、依那西普，結果顯示，大劑量的3種藥物皆能減少白細胞黏附，抑制血-視網膜屏障瓦解，減少視網膜ICAM-1的表達。

最近，國外人員研究了血管緊張素Ⅱ（ATⅡ）和血管內皮生長因數與增生性糖尿病視網膜病（PDR）的關係。研究表明，在PDR患者眼玻璃體中，ATⅡ和 ACE的水準明顯高於正常對照組。腎素-血管緊張素系統被慢性高血糖所啟動，ATⅡ增加血管通透性，並且刺激新生血管形成。在眼組織中，ATⅡ和VEGF 之間可能存在自分泌-旁分泌的關係。因此，血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或ATⅡ1型受體阻斷劑可能成為防止DR進展的有效治療藥物。ACE抑制劑可改善血糖控制，增加胰島素敏感性和血流量。動物實驗顯示，給糖尿病大鼠使用ACE抑制劑賴諾普利後，其視網膜和虹膜中的血管內皮細胞增殖明顯減少。在實驗動物中，賴諾普利不依賴血壓而降低VEGF水準和VEGF受體的表達。卡托普利可使大鼠的視網膜糖儲量降低48%，而阿替洛爾則沒有這樣的作用。

英國糖尿病前瞻性研究（涉及了英格蘭、蘇格蘭、威爾士及北愛爾蘭的23個糖尿病研究中心，由Robert Turner和Rury Holman兩位教授發起）和美國糖尿病控制與併發症實驗（由美國國家糖尿病、消化疾病和腎臟病總署斥資主辦）均顯示：無論1型或2型糖尿病，有效地控制高血糖都能減少DR的發生、發展。通過有針對性地用藥來控制血糖，及更深入地瞭解疾病和藥物作用的相關分子機制，能更有效地改善糖尿病視網膜病和其他併發症的預後。

資訊來源:中國醫藥報